Al centro della formula strutturale tutti i bisfosfonati hanno un fosforo-carbonio-fosforo-bond resistente (FCF-bond) al taglio enzimatico e idrolisi acida (Rogerset al., 2000). I bisfosfonati diventano legati covalentemente all’ idrossiapatite dell’osso, puoi riducono il riassorbimento osteoclastico e raggiungono così un bilancio di tessuto positivo nell’osso. In questo modo, bisfosfonati sono utilizzati con successo per più di 20 anni nel mieloma multiplo e metastasi ossee di tumori solidi, così come in osteoporosi e altre malattie metaboliche dell’ osso (ad esempio: morbo di Paget), (Rosen et al., 2004, Saad et al., 2004). Bisfosfonati sono somministrati per via endovenosa o orale. L’emivita varia tra pochi mesi e anni a seconda del tipo del farmaco. Il profilo degli eventi avversi è valutato per anni come favorevole (Diel et al., 2005).
Osteonecrosi della mascella (ONM) – Le prime segnalazioni di casi di osteonecrosi della mascella sotto bisfosfonati apparivano nel 2003 (Carter et Goss, 2003, Marx, 2003, Migliorati, 2003). Procedure dentistiche o chirurgiche di misure di ONM hanno preceduto spesso nei pazienti con malattie oncologiche. In questo contesto l’industria farmaceutica ha messo in discussione la relazione causale tra i bisfosfonati e ONM, (Tarasoff et Csermak, 2003). La collezione di casi numerosi comprime l’impressione c´è un rischio rilevante per una bisfosfonato-associata ONM in pazienti che ricevono i bisfosfonati per via endovenosa a lungo termine in dosi elevate a causa di una malattia di base maligna (Bamias et al., 2005).
Patogenesi – Sebbene la patogenesi di ONM è ancora non chiaro c´è una evidenza di un processo multifattoriale simile a quello di osteoradionecrosi. I seguenti fattori in combinazione con i bisfosfonati espongono ad un rischio: enossale, odontogeni infezioni, tessuti molli ferite ossee, distruzione ossea da metastasi ennosale, radioterapia nella zona della testa e del collo, chemioterapia sistemica, terapia cortisonica a lungo termine, terapia immunosoppressiva. La radioterapia di mascella metastasi tra farmaci bisfosfonati fornisce un rischio particolarmente elevato (Grötz et al.). In aggiunta ai fattori di cui sopra, il profilo di rischio è influenzato dal tipo di applicazione (i.v. / orale), la dose, la durata della terapia farmacologica e bisfosfonati e dal tipo di droga (Bamias et al., 2005).
Diagnosi di ONM bisfosfonato-associato – L’immagine clinica e radiologica di ONM bisfosfonato-associato è simile a quella del osteoradionecrosi (Grötz 2001, Abu-Id et al., 2006). Il sintomo principale è qui inoltre l’osso esposto a lungo termine senza la tendenza a guarigione secondaria. Sospetto è il fetore dalla bocca più pronunciato che può anche mostrare una superinfezione. Alveoles persistenti si trovano in risultati radiologici e intraoperativo (Grötz et Al-Nawas, JOMS). Dal momento che i bisfosfonati riducono l’attività degli osteoclasti e osteoblasti è il risultato un ridotto rimodellamento osseo. La cessazione dei processi riparativi e resorptive nel alveolo è quindi comprensibile. Inoltre, spesso presentarsi allargate colonne parodontali. Altre misure diagnostiche come la TC, RM oppure una scintigrafia possono essere necessari.
Raccomandazioni per il trattamento – Il concetto di trattamento include la profilassi prima (1.) e la prevenzione / diagnosi precoce durante / dopo il trattamento con bisfosfonati (2.) così come il trattamento del manifesto ONM bisfosfonati-associati (3.). Tutti i pazienti prima della terapia di bisfosfonato devono essere esaminati clinicamente e radiologicamente. Processi infiammatori cronici della mucosa orale e della mascella devono essere eliminati. Per questo il medico manda il paziente al dentista generale e/o ai chirurghi orali e maxillo-facciale (Grötz et Diel, 2005) che valutano il profilo di rischio individuale tenendo conto dei criteri sopra, fanno un esame radiologico e definiscono un piano di ristrutturazione secondo i criteri seguenti: consulenza medica e informazioni al paziente circa il rischio di osteonecrosi della mascella durante e dopo farmaci bisfosfonati, ristrutturazione di processi potenzialmente infiammatori nella zona della mascella e della cavità orale, misure di ripristino ai denti conservando il valore controllo di tegumentali supportato protesi su punti di pressione, intensiva igiene orale e richiami regolari.
Per la conservazione dei denti nel trattamento bisfosfonati è da notare che esistono differenze importanti per i pazienti prima della radioterapia: non ci sono prove di una più rapida progressione della carie (come controparte per la “carie della radiazione”), un pharmacogenic xerostomia (come controparte per la “radioxerostomia”), o una vulnerabilità aumentata della mucosa (come controparte la “fibrosi di radiazione”). Anche la pathogenesi del osteoradionecrosi e del bisfosfonato-associato ONM sono fondamentalmente diversi. Pertanto, la decisione di rimozione dei denti è soggetto a criteri diversi rispetto a prima della radioterapia. Prognostico importante non sono lesioni cariose ma lo stato parodontale. Al-Nawas et Grötz segnalavano nel 2006 che la flora batterica parodontale è tornata alla normalità 1-2 anni dopo la radioterapia. Tuttavia i pazienti con ONM bisfosfonato-associato spesso chiamano le perdite spontanee o l’estrazioni dei denti sciolti. Pertanto, i denti con danni irreparabili parodontale dovrebbero essere eliminati prima di iniziare il trattamento con bisfosfonati.
In pazienti ad alto rischio i lavori di ristrutturazione dentale dovrebbe essere completato prima di iniziare con la terapia di bisfosfonato. Auspicabile sarebbe un intervallo di 14 giorni tra l’inizio della ristrutturazione e della terapia del bisfosfonate. L’incidenza del ONM bisfosfonato associato con un trattamento della durata di 4 e 12 mesi è di 1,5% rispetto al 7,7% nel 37 a 48 mesi (Bamias et al., 2005). Meno di 4 mesi la durata del trattamento è stata trovata nessuna manifestazione. Poiché il verificarsi di eventuali conseguenze terapeutiche verrà rinviata come verificare per la radioterapia della testa e del collo, l’intervallo di tempo tra il recupero e l’inizio del trattamento farmacologico e riabilitativo non è visto altrettanto rigorose. Questi e le seguenti raccomandazioni sono particolarmente adatti per i pazienti con un rischio significativo che devono ricevere per via endovenosa una terapia con bisfosfonati ad alte dosi e a lungo termine nella malattia primaria maligna.
La prevenzione e la diagnosi precoce in mezzo a terapia esistente con bisfosfonati – I pazienti con una terapia con bisfosfonati dovrebbe essere regolarmente controllati ogni 6 mesi con il loro dentista. In caso di disturbi, sintomi o disagi il dentista deve essere consultato in una fase precoce. Nella prevenzione la terapia conservativa dovrebbe avere la preferenza (in particolare a parodontopathy). Ma nesessari interventi chirurgici non dovrebbero essere ritardati e devono eseguito sotto le stesse precauzioni in pazienti ad alto rischio, come dopo una radioterapia nella zona della testa e del collo. A tale scopo la seguente raccomandazione può essere somministrato: istruzione intensiva e sensibilizzazione del paziente in modo che i reclami e sintomi sono presto forniti una diagnosi e terapia mirata, restauro conservativo di cambiamenti che sono potenzialmente a rischio d’infezione (terapia conservativa con accurata pulizia dentale e igiene orale intensiva, trattamento precoce accurata canalare di denti non vitali), continuazione a lungo termine dei richiami (almeno ogni 3 mesi, in particolare contro ripetuta infusione di bifosfonati o, se necessario), se sono necessari interventi di chirurgia.
Operazioni – (in pratica dai chirurghi maxillo-facciali e orali, o da un dentista esperto chirurgicamente e dotato che abbia familiarità con il modello di malattia) sotto seguenti precauzioni: profilassi antibiotica sistemica (ad es: amoxicillina orale 3×750 mg / die; in allergia alla penicillina: orale Clindamicina 4×300 mg / die, una dose di carico iniziale di un tempo (750 mg amoxicillina risp. Clindamicina 300 mg) dovrebbe essere considerato per motivi farmacocinetici, atraumatica tecnica chirurgica, rimozione di sutura 8 a 10 giorni post operatoria, nessun guarigioni secondari (come nelle estrazioni dentarie), ma una copertura chirurgicamente plastica nei settori della ferita; facoltativamente un flap preparato epiperiostal per il coperchio chirurgicamente plastica al fine di evitare un’ulteriore riduzione di nutrizione del periostio della mascella (Wagner et al, 1986).
Terapia di osteonecrosi bisfosfonati associata – L’ONM è difficile da trattare, il corso della terapia è incerto. Per le piccole scoperte, una sperimentazione terapeutica con locali revisione e / o un post-trattamento aperto può essere condotta. Una resezione ossea è necessaria con ampie risultati in consultazione con l’oncologo di sorveglianza, anche in un’ottica di una terapia tumorale in esecuzione eventualmente parallelo. Ulteriori presenti raccomandazioni: la terapia in condizioni cliniche risp. le opzioni per il trattamento sotto generale anestesia, cure ospedaliere e la terapia parenterale anti-infettiva, la rimozione completa dell’osso necrotico con l’elaborazione fisiopatologico obbligatoria, copertura chirurgica plastica sotto mobilitazione senza tensione dei tessuti molli (chirurgia lembo, se necessario), protezione meccanica postoperatoria della ferita chirurgica (dieta liquida o passata, se necessario: un tubo di alimentazione nasogastrica o gastrostomia endoscopica percutanea (GEP). Attualmente, non ci sono evidenze per un periodo di interruzione della terapia con bisfosfonati perché i covalentemente legati bisfosfonati possono rimanere attaccato per anni al idrossiapatite dell’osso e hanno una lunga emivita.
Conclusione e vista – Allo stato attuale è di preoccupazione per ai fatti che il trattamento con bisfosfonati può causare un’osteonecrosi della mascella che è difficile da trattare. L’ONM si manifesta in un altro organo sistema corporeo come il luogo primario della terapia. Un efficace cura peri-terapeutica dei pazienti richiede una buona comunicazione tra l’oncologo, il dentista e il chirurgo orale e maxillofacciale.
Dott.ssa Marina Süssner
